字望之，济阴冤句（今定陶张湾乡）人。东晋初著名大臣，政治家，累事三朝，两度为尚书令。逝世后，赠侍中，骠骑将军，开府仪同三司，谥曰“忠贞”。
壸出身名门望族、官宦之家。祖父统，曾任琅邪内史，父粹，字玄仁，兄弟6人并登宰府，有“卞氏六龙，玄仁无双”之誉。在父辈的熏陶下，壸自幼刻苦攻读，博览群籍，弱冠之年即誉满乡里，有大器之用。
公元318年，晋元帝即位建康，壸 为从事中郎，委以官员选拔升迁之责， 深受宠信。后历官太子中庶子、散骑常侍、太子詹事、御史中丞等职，前后居师佐之位，尽匡辅之节，颇为王公大臣敬畏。公元323年，明帝立，壸升为吏部尚书。次年，以平王含功加中军将军，封建兴县公；不久又升为领军将军。公元325年（晋太宁三年），明帝病危，时壸任宰相，与司徒王导同受顾命，辅佐幼主成帝执掌朝政，并被加封为给事中、尚书令。
壸为人刚正不阿，不畏权势，维护朝廷纪纲不遗余力。在成帝即位举行庆典那天，元老重臣王导竟因病缺席。壸在朝廷严肃地说：“王公，社稷之臣邪！大行在殡，嗣皇未立，宁是人臣辞疾之时！”王导听说后连忙赶来了。皇太后临朝，壸与庚壳值班宫中，共参机要。朝廷下令乐谟为郡中丞，庚怡为廷尉评。但两人都强调父命，拒不赴任。壸当即奏禀太后，其中提到：“如此则先圣之言废，王教之训塞，君臣之道散，上下之化替矣。乐广（谟之父）以平夷称，庚珉（怡之父）以忠笃显，受宠圣世，身非己有，况及后世而可专哉！”由于壸的奏章很有说服力，因而朝议一致赞成。谟、怡不得已，只好走马上任。此后，凡朝廷有命，不得以私害公，用任何借口推延，就形成了一条永久性的制度。当时，王导与瘐亮不和，瘐亮掌权，王导就称疾不朝。一次，王导不上朝，却私下为车骑将军郗鉴送行，壸得知，毫不顾忌王导的权势和情面，上奏道：“亏法从私，无大臣之节。”御史中丞钟雅玩忽职守，不按王典办事，二人应该一块免官。虽然皇帝将奏章压下，未予处理，但已引起朝野震肃。壸兢兢业业勤于吏事，以匡风正俗为己任，不肯随波逐流。有人说壸“卿恒无闲泰，常如含瓦石，不亦劳乎？”卞壸答道：“诸君以道德恢宠、风流相尚，执鄙吝者非而谁!”由此可见他为国任劳任怨的博大胸怀。当时贵族子弟多以放浪形骸、清谈不倦的王澄、谢鲲等人为旷达，壸却认为这些人“悖礼伤教，罪莫斯甚，中朝倾覆，实由于此”，此言大有见地，可谓入木三分。
卞壸还是一位出众的军事家。东晋之初，战事频繁，卞壸亲披甲胄，督阵指挥，赫赫战功，为当世所无。公元327年（晋咸和二年），庚亮当权，打算将野心家苏峻征之于朝任大司农，以收笼络之效，并借机释其兵权。壸固争以为不可，认为这样做必将激发苏峻提前叛乱。苏峻闻讯后，果然称兵，进攻建康。皇帝命壸都督大桁东诸军事，率郭默、赵胤等军与苏峻大战于西陵，为峻所破，死伤以千计，只好退守青溪，终因众寡不敌，六军皆溃，被苏峻破城而入。在战斗中，壸背疮未合，但胸怀报国决心，身先士卒，英勇杀敌，终于不支，壮烈死难，时年48岁。二子眕、盱见父殉国，相随赴贼，亦力战而死。公元329年（晋咸和四年），峻乱平定，经朝议追赠侍中、骠骑将军、开府议同三司等荣衔，谥曰“忠贞”，祀以太牢。时人赞道：父死于君，子死于父，忠孝之道，萃于一门。明成祖朱棣也赋诗称赞：“父将一死报君恩，二子临戌忍自存。慨慷相随同日尽，千古忠孝表清门。”
卞壸还是一位书法家，尤善草书。唐窦泉《述书赋·上》云：“望之之草，聚古而老。落纸筋盘，分行羽抱。如充牣多士，交连杂宝。”《淳化阁法贴》卷三有草书一贴，6行，56字。