阳信县境域，西汉建县时，包括今无棣县、庆云县全部及今阳信县北部和盐山县南部、沾化县西北部、河北省海兴县南部地区。不久，割县境北部部分地区设高成县。
556年（高齐天保七年）厌次县撤销，其地划归阳信县。
586年（隋开皇六年）划县境北部及饶安一部分地区置无棣县，596年（隋开皇十六年）于陷棣州复置厌次县，阳信县南境部分地区划归厌次县。
627年（唐贞观元年）无棣县并入阳信县，634年（唐贞观八年）又析出复置无棣县。
1013年（宋大中祥符六年）真宗下诏迁棣州于阳信县南境乔氏庄（今惠民县城内十字街），俗称乔梓头，寻割为州地。
元、明两代县境无变化。
1734年（清雍正十二年）析县境南部部分地区置惠民县。
民国初年，海丰县（无棣县）五龙堂村划归阳信县。至此，阳信县境域，自县城起，东至沾化县界15公里，西至德平县（现归临邑县）界30公里，南至惠民县界16.5公里，北至无棣县界6. 5公里，西北至乐陵县界22. 5公里，至庆云县界5公里，东南至滨县县界20公里，东北至无棣县界7．5公里。
抗日战争、解放战争时期，调整了县境边界、插花村和寄庄村。
1940年7月，乐陵县四区（寨头堡）、五区（花园）及铁家营一带，曾一度划为阳信县的九区、八区和七区。
1942年，商河县八区、九区个别村庄划入阳信县七区。
1945年9月，阳信县洋湖区划归惠民市。1946年与周边各县调整插花村和寄庄村，共计调入46村，调出4村。其中自无棣县调归阳信县的有五霸营、杨松庄、丁家庄、武家庙、高家庵、盖王家、小李家、陈本仁、于家庄、王家集前街、后街、东街共12村。阳信县调归无棣县的有河西营1村。自惠民县调归阳信县的有李图家、东商、赵马虎、刀刘家、阎家、宋家集、东徐、窦家、三陈、吴家、张马家、瓜王庄、邵家、韩家桥、张银家、老观姚、油郝家、
霍家、小吴家、斗子李、沙窝耿、小刘家、朱家、小尹家共24村。阳信县调归惠民县的有大桑落墅北街、邓家2村。自庆云县调归阳信县的有杨大夫、庆云赵、王家集西街、稍瓜张共4村。阳信县调归庆云县的有碱场刘1村。自沾化县调归阳信县的有陈家楼、崔家寨、北马道、王家马道、任家马道共5村。自滨县调归阳信县的有后阎马1村。
1947年，沾化县的李屋、楚家、刘古良、洼里赵、范占槐、北吴、东张、西张、王新庄、皮店、东孟、银子刘，滨县的花李、东南杨、顺河吴、李国吴、杨呈白、孙坊、东小张、李英建、侯家、封家窑、吴家坊等村一并划入了阳信县七区。
1948年4月惠民市撤销，洋湖区回归阳信县。
1949年6月，阳信县的何坊区划归惠民县。
中华人民共和国成立后，于1958年12月，阳信县并入无棣县。1961年10月复置阳信县，只有城关公社的汪家、赵家、史家庵，劳店公社的大齐、小齐、银王庙6村留归无棣县，至1985年，阳信县境域无再变迁。