新石器时代，境内聚居人群已进入父系氏族社会。
少昊时，为爽鸠氏地。
尧、舜、夏、商为季荝氏、逢伯陵氏、蒲姑氏地。
周，属齐国地。
秦，初属齐郡，后属济北郡，皆为厌次县地。
西汉，属幽州刺史部渤海郡。
公元前202年（西汉高祖五年）始建阳信县，治所信阳城（今属无棣县）。
东汉，属冀州刺史部渤海郡。
220年（东汉延康元年）改属乐陵郡。曹魏时沿之。
晋，属冀州乐陵郡（国）。
南北朝，属冀州乐陵郡。
南朝宋时属冀州乐陵郡。北魏孝明帝于517年（熙平二年）并瀛冀二州为沧州，不久改为郡，阳信县属沧州郡。556年（高齐天保七年）撤厌次县，
其地划归阳信县，改属乐陵郡。
隋，属渤海郡。
隋文帝废乐陵郡于马岭城置渤海郡，阳信为附郭。586年（开皇六年）改渤海郡为棣州。606年（大业二年）改棣州为沧州。612年（大业八年）废沧州复置渤海郡。阳信县均随改属。
唐，属河北道棣州。
618年（唐高祖武德元年）改渤海郡为沧州，阳信县属沧州。621年（武德四年）从沧州12个县中析阳信等4个县设棣州。625年（武德八年）撤棣州，阳信县复归沧州。634年（唐贞观八年）阳信县改属德州。643年（贞观十七年）于厌次复置棣州， 742年（玄宗天宝元年）改棣州为乐安郡，758年（肃宗乾元元年）乐安郡复改棣州，阳信县随之改属。
五代，属棣州。
宋，北宋时属河北东路棣州，南宋时属山东东路棣州。
元，属中书省济南路棣州。
1265年（蒙古至元二年）忽必烈入主中原，阳信县随棣州属中书省济南路。
明，属山东省承宣布政使司济南府武定州。
1373年（洪武六年）改棣州为乐安州，1426年（宣宗宣德元年）改为武定州，阳信县随属之。
清，属山东省武定府。
初属山东承宣布政使司济南府武定州，1730年（雍正八年）武定州直属布政使司，1734年（雍正十二年）布政使司改为省，州升为府，阳信县属山东省武定府。
中华民国，初属岱北道，1914年属济南道，1926年改属武定道，1928年废道制，直隶于省，1935年属山东省第五行政督察区，后改属鲁北行政区。
抗日战争、解放战争时期,1939年共产党始建抗日民主政府，属冀鲁边区，1944年1月，冀鲁边区改为渤海行政区，阳信县属第三专区。1945年10月，渤海行政区下辖六个专区合并为四个专区，阳信县属第四专区，1947年7月渤海区第四专区改称垦利专区，阳信县属垦利专区。
中华人民共和国，初属垦利专区，1950年5月，改为惠民专区，1958年9月惠民专区与淄博市合并，阳信县属淄博专区。1958年12月阳信县并入无棣县，1961年撤淄博专区复置惠民专区，同年10月复置阳信县，属惠民专区至今。